讲者：医院刘天舒
整理：陈丹
抗血管生成治疗在肿瘤的治疗中占有非常重要的地位。我们来简单回顾一下抗血管生成治疗的发展历史。其最早是从年开始发现了VPF至今，抗血管生成治疗从前期的基础研究到目前的临床应用，一直在不断的前进。同时，在这样一个过程中，其发展也经历了一些大事件的发生，其中有几个年份是比较重要的，比如：年贝伐单抗I期临床研究在癌症中的开始，这是一个里程碑的事件。两千年以后各种抗血管药物在不同的肿瘤方面都有了一些突破性的进展。从其机理来讲，抗血管生成药物都有其作用的受体，主要有三大受体：VEGFR-1，VCGFR-2，VEGFR-3，这三个受体主要是针对血管内皮和淋巴管内皮。
目前FDA批准的抗血管生成药物及适应证如下表所示：
药物名称
类型
靶点
适应症
贝伐珠单抗
单克隆抗体
VEGF
结直肠癌，非小细胞肺癌，肾细胞癌，卵巢癌，宫颈癌，胶质瘤
阿柏西普
单克隆抗体
VEGF
结直肠癌
雷莫芦单抗
单克隆抗体
VEGFR-2
胃癌，NSCLC，结直肠癌
阿帕替尼
TKI
VEGFR-2
胃癌
瑞格非尼
TKI
多靶点
结直肠癌，GIST
舒尼替尼
TKI
多靶点
肾细胞癌，GIST，胰腺NETs
索拉非尼
TKI
多靶点
肝癌，肾细胞癌
帕唑帕尼
TKI
多靶点
肾细胞癌，软组织肿瘤
凡德他尼
TKI
多靶点
甲状腺髓样癌
从这个表中我们可以看到，抗血管生成药物主要分为两大类：一是抗体类；二是小分子类，其中贝伐珠单抗的适应证是非常广泛的。
抗血管生成药物的预期疗效主要有以下几种：A：抗肿瘤治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿瘤明显缩小；B：治疗后血管明显减少，肿瘤大小保持稳定；C：治疗后血管无减少，肿瘤稳定或进展；D：初始抗血管治疗有效后，通过激活血管生成旁路，导致耐药（肿瘤增大伴血管增生）；E：初始抗血管治疗有效后，肿瘤适应乏血管环境，出现耐药（肿瘤增大不伴血管增生）。
事实上，不同的肿瘤对抗血管药物的敏感程度是不一样的。我们可以简单的分为三种类型：
第一类是敏感肿瘤，如：肾透明细胞癌、卵巢癌、宫颈癌、肝细胞肝癌、甲状腺癌、神经内分泌癌（抗血管生成药物对于这些肿瘤的效果非常好）；
第二类是部分敏感肿瘤，如：胃/胃食管结合部癌、结直肠癌、脑胶质瘤、乳腺癌、肺癌；
第三类是不敏感肿瘤，如：胰腺癌、膀胱癌。
从用药的时期来讲，我们一般分为围手术期治疗和姑息治疗。抗血管生成药物在围手术期治疗方面做了很多的研究，包括在结直肠癌肝转移、肾癌以及乳腺癌等方面的应用，都有显著的疗效。同时，其在肾癌、乳腺癌、结直肠癌以及肝癌等作为一线或一线维持治疗方面也有显著的疗效。另外，抗血管生成药物作为二线、跨线或再次引用治疗方面也有其疗效（如CAIRO3研究、AIO研究），例如在肾癌、卵巢癌、结直肠癌等。三线研究方面也有其显著的疗效（NCT研究和NCT研究）。
抗血管治疗的未来主要涉及两个方面。一是抗血管治疗的耐药。二是抗血管治疗联合方案的探索。抗血管治疗的耐药机制主要从两方面进行分析：一是缺氧适应。肿瘤局部缺氧后可上调其他血管生成因子，从而增加肿瘤细胞侵袭性。二是旁路激活系统，肿瘤可通过激活其他血管新生的模式从而导致药物敏感性降低出现耐药。关于抗血管生成联合其它治疗方案目前主要探索的方案有两种：一是抗血管联合其他靶向药，如贝伐联合西妥昔（NCT研究）、贝伐联合特罗凯（DREAM研究）、贝伐联合赫赛汀（MEGCA研究）。二是抗血管联合免疫治疗，如贝伐联合checkpointinhibitor。其中NCT研究虽然最终以失败告终，但也不能否定这种策略是错误的。一个研究的失败有很多因素，分析其失败的原因可能主要有两个：一是联合西妥昔单抗组的患者未进行筛选；二是可能由于两种药物联合使用的毒副作用大，从而掩盖了其疗效。我们再来看一下DREAM研究，这个研究是贝伐联合厄洛替尼，这是一个非常成功的研究，因此，我们不能完全否定这种治疗策略。MEGCA研究是贝伐珠单抗联合曲妥珠单抗用于转移性胃食管癌的II期临床研究，在这个研究中36例患者中大部分患者的肿瘤都得到了明显的缩小。抗血管联合免疫治疗是大家所比较看好的，也是应用前景较大的。从作用机理来讲，这样一个联合应该是成立的。目前肿瘤治疗的一个热点就是肿瘤微环境的治疗。而这两个因子都是肿瘤微环境当中的重要因子。而且，缺氧等因素可使肿瘤产生过多的血管生成因子，最终形成肿瘤内的免疫抑制状态。由此，肿瘤血管新生的过程往往伴随着免疫抑制与逃逸，而联合抗血管治疗及免疫治疗或许更能彻底的对肿瘤进行全面围剿。
目前有关抗血管联合免疫治疗的许多临床研究正在开展中。抗血管治疗是我们不容忽视的一种治疗，它几乎横贯所有肿瘤的治疗，而且它可使用于多个瘤种的不同阶段，因此，抗血管药物具有普适性。
未来肿瘤的治疗将越来越精准，精准到什么程度，未来我们可能把一个胃癌或肠癌等分成几种不同的分子分型，在分子亚型的基础上再联合抗血管生成治疗，这将是一种更精准的治疗模式了，有待我们进一步的研究和探索。
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