作者：李丽，刘艳辉，庄恒国，骆新兰，许洁（医院，广东省医学科学院病理医学部病理科）
来源：诊断病理学杂志
［摘要］目的：探讨不一致性淋巴瘤的临床病理特征。方法：采用形态学观察、免疫组化及分子病理学方法，对1例不一致性颈部淋巴结弥漫大B细胞淋巴瘤和鼻咽非特异性外周T细胞淋巴瘤进行临床病理分析，并复习文献。结果：患者以鼻咽部肿物为首发症状，第1次鼻咽肿物活检诊断为非霍奇金淋巴瘤，T细胞性；之后进行颈部淋巴结活检，诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤。进行了8个疗程的R-CHOP方案化疗后患者病情进展，重新取鼻咽肿物活检，诊断为非特异性外周T细胞淋巴瘤。最终诊断为同时发生的不一致性淋巴瘤。结论：不一致性B细胞和T细胞淋巴瘤非常罕见，从每一个病变部位取活检有助于避免漏诊，从而选择正确的治疗方案。
各类型的恶性淋巴瘤都有一种共性，即患者在某一部位患有某种类型的淋巴瘤时，也会在其他部位出现相同类型的淋巴瘤，并在整个病变的进展过程中保持不变。但是，偶然也可见到同一患者出现两种不同类型的淋巴瘤，相继或者同时发生在同一个部位或不同部位。同时发生于同一患者的同一解剖部位并能清楚分开的2种或2种以上不同类型的淋巴瘤，称为复合性淋巴瘤（ 1、材料与方法
1.1临床资料患者男性，56岁。3年前无明显诱因发现右颈部肿物，无疼痛及压痛，在外院检查未发现明确肿瘤改变，未给予治疗。1年前来我院复查时发现鼻咽部肿物，右颈部也可扪及多枚肿物，最大径约3cm，质中，表面光滑，无压痛，边界不清；双侧腋窝、腹股沟有大小不等肿大淋巴结，质中、无压痛、边界清，肝脾肋下未及。发病以来，体重无明显减轻。鼻咽喉镜检查示鼻咽有一肿物，表面光滑。颈部CT及全身骨扫描考虑为鼻咽癌并淋巴结转移。PET示鼻咽及口咽部软组织肿胀，双侧颈部、腋窝，门静脉间隙，肠系膜区及双侧腹股沟多发淋巴结肿大，伴不同程度葡萄糖代谢增高。取鼻咽肿物活检后，病理诊断为非霍奇金淋巴瘤，T细胞性。由于送检组织较少且挤压严重，建议临床重新取活检。入院后取颈部淋巴结活检，病理诊断为非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤。进行了8个疗程的R-CHOP方案化疗，在第6次化疗时再次进行PET检查，发现原有病灶处鼻咽及口咽部软组织肿胀明显减轻，双侧颈部、双侧腋窝、门静脉间隙、肠系膜区及双侧腹股沟多发淋巴结明显缩小，糖代谢水平均减低，提示治疗后部分缓解。在准备进行第9次化疗时发现患者左颌下淋巴结肿大，最大径约2cm，无压痛，质硬，活动度差。PET检查示多发淋巴结较前稍增大，糖代谢水平增高，提示病情进展。再次取鼻咽肿物活检，病理诊断为“非霍奇金淋巴瘤，T细胞性”，“非特异性外周T细胞淋巴瘤”继而予以IMVP16方案化疗2个疗程，肿块未见明显缩小。后患者出现发热，骨髓穿刺活检，诊断为类白血病反应，不治而死亡。
1.2方法
1.2.1免疫组化采用ChemMateEnVisionTM+方法，不同抗体采取其相应的抗原修复。所用抗体包括CD3ε、CD56和CD10（1∶，Novocastra）；CD21（1∶50）、CD30（1∶）、CD45RO（1∶）、CD79a（1∶）、CD（1∶）、ALK（1∶50）、CK（1∶）、bcl-2（1∶50）、bcl-6（1∶10）、Ki-67（1∶）、MUM1（1∶）和TdT（1∶50，Dako）；CD5和PAX-5（1∶50，ZATA）；CD15（迈新）；cyclinD1（1∶50，NeoMarker）。以PBS代替一抗作空白对照，以已知阳性病例作阳性对照。
1.2.2原位杂交用异硫氰酸荧光素（FITC）标记的EBV小分子mRNA的肽核酸探针（PNA探针，Dako-Y），在石蜡切片上进行原位杂交，再桥接兔抗FITC-辣根过氧化物酶（HRP），以DAB为色原检测杂交信号，用已知EBER阳性的鼻咽癌组织切片作为阳性对照。
1.2.3基因重排检测参考BIOMED-2系统［1］中的引物序列，检测单克隆免疫球蛋白重链基因（IGH）及T细胞受体γ基因（TCRG）重排。其中IGH选用了IGH-A、B、C3组引物（预期大小分别为～bp、～bp、～bp）；TCRG选用了TCRG-A、B2组引物（预期大小分别为～bp、80～bp），引物由大连宝生物公司合成。PCR反应条件参考文献中标准反应程序，使用β-actin基因作为内对照，用确诊的淋巴瘤病例作为阳性对照，反应性增生的淋巴结作为阴性对照。异源双链分析PCR产物，95℃变性5min后，4℃复性1h。取5μl产物经12%丙烯酰胺凝胶电泳，溴化乙锭染色后在紫外透射仪下观察成像。
2、结果
2.1鼻咽肿物第1次活检镜下可见少量黏膜组织中有异型的淋巴细胞增生，中等大，核圆形或轻度不规则形，胞质少，可见局灶区域小血管增生（图1）。免疫组化：异型淋巴细胞CD3（图2）和CD5（+），Ki-67阳性细胞约70%，CK、CD56、cyclinD1、CD30和TdT均（－）；周边小淋巴细胞CD20（+）。EB病毒原位杂交（－）。病理诊断：（鼻咽）非霍奇金淋巴瘤，T细胞性。
2.2颈部淋巴结活检镜下见淋巴结结构破坏，被膜明显增厚，部分淋巴窦扩张，仅见个别淋巴滤泡残存。中等到大的异型淋巴细胞弥漫增生，细胞核圆，染色质凝集，核仁1个至多个，胞质少到中等、浅染，核分裂象易见。间质有小血管增生及少量嗜酸性粒细胞、浆细胞和小淋巴细胞浸润（图3）。免疫组化：异型淋巴细胞CD20（图4）、CD79a、PAX-5、bcl-2、bcl-6、MUM1和CD30（+），Ki-67阳性细胞数约为80%，CD10、CD15、CD、cyclinD1和CD56（－）；增生的小淋巴细胞CD3、CD45RO和CD5（+）；在个别残存FDC中CD21（+）。EB病毒原位杂交（－）。基因重排：IGH基因可见克隆性重排，TCRG基因未见克隆性重排（图5）。病理诊断：（颈部淋巴结）非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤。
2.3鼻咽肿物第2次活检镜下可见被覆纤毛柱状上皮组织，大片中等到大的异型淋巴细胞增生，胞质中等量、淡染，核圆形或不规则形，核仁明显，核分裂易见。可见残存小淋巴细胞，未见坏死（图6）。免疫组化：异型淋巴细胞CD3（图7）和CD5（+），Ki-67阳性细胞约90%，CD20、CD79a、bcl-2、bcl-6、CD10、CD30、CD56、ALK-1和CD21均（－）。EB病毒原位杂交（－）。基因重排：IGH基因未见克隆性重排，TCRG基因可见克隆性重排（图8）。病理诊断：鼻咽非霍奇金淋巴瘤，T细胞性，非特异性外周T细胞淋巴瘤。
最后病理诊断：（颈部淋巴结、鼻咽）不一致性弥漫大B细胞淋巴瘤和非特异性外周T细胞淋巴瘤。
3、讨论
一般认为淋巴瘤是淋巴细胞（T/B）或NK细胞的单克隆性增生，病变起源于单一种类细胞，这些前体细胞发生遗传学改变而过度增生形成肿瘤。瘤细胞只形成一个克隆，而多克隆性增生则常常认为是淋巴组织反应性增生。但是近年来发现，淋巴瘤并非一成不变，随着Custer等［2］提出复合性淋巴瘤的概念，在同一患者发生一种以上组织学形态的淋巴瘤现象就引起了越来越多的重视，此后复合型淋巴瘤不断被报道，但不一致性淋巴瘤的报道在国内外都非常少见［3－7］。
复合性或不一致性淋巴瘤的表现形式，可以是霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤，也可以是不同类型的非霍奇金淋巴瘤。本例就属于颈部淋巴结B细胞淋巴瘤和鼻咽部T细胞淋巴瘤同时发生的不一致性淋巴瘤。复习文献，到目前为止，国内外共报道了复合性B和T细胞淋巴瘤70多例，其中弥漫大B细胞淋巴瘤和非特异性外周T细胞淋巴瘤的组合不多见［8－10］，且均为复合性淋巴瘤，不一致性B细胞和T细胞淋巴瘤未见报道。
同一患者在不同部位存在不一致性B细胞与T细胞淋巴瘤，这两种细胞来源之间的关系仍然不是很清楚，可能存在以下几种可能：①它们之间没有直接关系，但是来源于同一个遗传缺陷。如患者可能由于某个突变而活化了某个癌基因，或者使某个抑癌基因失活。本例患者家族中并无肿瘤病史。②暴露于某个致癌物，可能分别促进B细胞和T细胞前体发展为肿瘤。③免疫功能紊乱会导致同一个患者出现两种淋巴瘤。如自身免疫性疾病（干燥综合征、类风湿性关节炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等）患者被认为更易发生复合性淋巴瘤。但是免疫缺陷患者发生的淋巴瘤通常与EBV相关。本例无自身免疫性疾病，且多次活检EBV均为阴性。④一种淋巴瘤化疗后会导致第二种淋巴瘤的发生，但本例在未经任何治疗之前已经发生了不一致性淋巴瘤。因此，本例不一致性淋巴瘤患者的致病因素并不清楚。不一致性和复合性淋巴瘤的治疗需针对不同的淋巴瘤给予化疗或放疗，治疗方案以侵袭性较高类型的淋巴瘤而定，预后也取决于此。本例由于进行治疗时没有考虑到不一致性淋巴瘤的存在，故采用了仅针对B细胞淋巴瘤的R-CHOP方案，但是由于T细胞淋巴瘤对该方案不敏感出现病情加重，后经病理与临床医师的讨论，再次对鼻咽肿物活检，最后确诊为B细胞和T细胞的不一致性淋巴瘤。
事实上，不一致性淋巴瘤的发生率并不低。Tucci等［11］对该研究中心例淋巴瘤进行了回顾性分析，结果显示多重组织学淋巴瘤（multiplehistologylymphoma，MHL）的发生率为13%，并且1/3发生在不同部位。相对于单一组织学淋巴瘤（singlehistologylymphoma，SHL），MHL（31%）5年生存率比SHL（67%）明显要低。相对于发生于同一部位的复合性淋巴瘤来说，发生于不同部位的不一致性淋巴瘤更容易漏诊，因为临床常规工作中都是取一个部位的淋巴结或肿物进行活检，根据病理诊断结果选择相应的治疗方案。这也可能就是目前很少见到不一致性淋巴瘤的重要原因之一。
参考文献：（略）
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